Фармакологическое действие

 

Фармгруппа:  Противоопухолевое средство, эстрогенов синтеза ингибитор.

Фармдействие:  Летрозол оказывает антиэстрогенное действие, селективно ингибирует ароматазу (фермент синтеза эстрогенов) путем ысокоспецифичного конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома Р450. Блокирует синтез эстрогенов как в периферической, так и в опухолевой тканях.

У женщин в постменопаузальном периоде эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол.

Ежедневный прием летрозола в суточной дозе 0,1-5 мг приводит к снижению концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного содержания. Супрессия синтеза эстрогенов поддерживается на протяжении всего периода лечения.

При применении летрозола в диапазоне доз от 0,1 до 5 мг нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не наблюдается, тест с адренокортикотропным гормоном (АКТГ) не выявляет нарушений синтеза альдостерона или кортизола. Дополнительного назначения глюкокортикоидов и минералокортикоидов не требуется. 

Блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. На фоне приема летрозола

не отмечается изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, изменений функции щитовидной железы, изменений липидного профиля, повышения частоты инфарктов миокарда и инсультов.

На фоне лечения летрозолом слабо повышается частота остеопороза (6,9% по сравнению с 5,5% при применении плацебо). Однако частота переломов костей у пациенток не отличается от таковой у здоровых людей того же возраста.

Адьювантная терапия летрозолом ранних стадий рака молочной железы снижает риск рецидивов, увеличивает выживаемость без признаков заболевания в течение 5 лет, снижает риск развития вторичных опухолей.

Продленная адьювантная терапия летрозолом снижает риск рецидивов на 42%.

Фармакокинетика:  Всасывание.

Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), средняя биодоступность составляет 99.9%. Прием пищи незначительно снижает скорость абсорбции. 

Среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (Tmах) составляет 1 час при приеме летрозола натощак и 2 часа - при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации (Сmах) составляет 129 ± 20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7 ± 18, 6 нмоль/л - при приеме с пищей, однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой «концентрация-время» (AUC)) не изменяется.

Небольшие изменения в скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение.

Связь летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином – 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% от таковой в плазме крови. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составляет около 1, 87±0, 47л/кг.

Равновесная концентрация достигается в течение 2-6 недель ежедневного приема суточной дозы 2,5 мг.

Фармакокинетика нелинейна. Кумуляции при длительном применении не отмечено.

Метаболизм.

Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму под действием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома Р450 с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения.

Выведение.

Летрозол выводится преимущественно почками в виде метаболитов, в меньшей степени - через кишечник. Конечный период полувыведения (Т1/2) составляет 48 часов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях.

Фармакокинетические параметры летрозола не зависят от возраста пациента.

При почечной недостаточности фармакокинетические параметры летрозола не изменяются.

При печеночной недостаточности средней степени (степень тяжести «В» по шкале Чайлд-Пью) средние величины AUC хотя и выше на 37%, но остаются в пределах диапазона значений, которые отмечаются у лиц без нарушений функции печени. У пациентов с циррозом печени и тяжелыми нарушениями ее функции (степень тяжести «С» по шкале Чайлд-Пью) AUC увеличивается на 95% и Т1/2 на 187%. Однако, учитывая хорошую переносимость высоких доз препарата (5-10 мг/сут), в этих случаях необходимости изменять дозу летрозола нет.

 

Показания

 

- Ранние стадии рака молочной железы, клетки которого имеют рецепторы к гормонам, у женщин в постменопаузальном периоде, в качестве адъювантной терапии.

- Ранние стадии рака молочной железы у женщин в постменопаузальном периоде после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном в течение 5 лет.

- Распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузальном периоде (терапия первой линии).

- Распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы при развитии рецидива или прогрессирования заболевания у женщин в постменопаузальном периоде (естественном или вызванном искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами.

 

Противопоказания

 

 Повышенная чувствительность к летрозолу или любому другому компоненту препарата Эстролет.

- Эндокринный статус, характерный для репродуктивного периода.

- Беременность, период грудного вскармливания.

- Возраст до 18 лет.

С осторожностью:

- Умеренная и тяжелая печеночная недостаточность (степень тяжести «С» по шкале Чайлд-Пью), почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 10 мл/мин)

- Одновременное применение летрозола с препаратами, обладающими низким терапевтическим индексом.

- Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактазная мальабсорбция (так как в лекарственной форме содержится лактоза).

 

Применение при беременности и кормлении грудью

 

Препарат Эстролет противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

 

Особые указания

 

Пациентки с тяжелой печеночной недостаточностью (степень тяжести «С» по шкале Чайлд-Пью) должны находиться под постоянным наблюдением.

Рекомендовано определение концентрации холестерина в крови. 

Во время терапии препаратом Эстролет®, учитывая потенциальную возможность наступления беременности, женщинам в перименопаузальном и раннем постменопаузальном периоде следует использовать надежные методы контрацепции до установления стабильного постменопаузального гормонального уровня.

В процессе терапии летрозолом рекомендован мониторинг плотности костной ткани.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами:

Некоторые побочные эффекты препарата Эстролет, такие как общая слабость и головокружение, могут влиять на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих концентрации внимания и быстрых реакций (в том числе вождение автомобиля и управление механизмами). 

При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполненияуказанных видов деятельности.

 

Состав

 

1 таб.:

- Летрозол 2,5 мг.

Вспомогательные вещества: Алюмометасиликат магния 10 мг, Кроскармеллоза натрия 3 мг, Кремния диоксид коллоидный 3 мг, Магния стеарат 0,5 мг, Лудипресс 81 мг (в пересчете на компоненты: Лактозы моногидрат 75,3 мг, Кросповидон 2,84 мг, Повидон 2,84 мг).

Оболочка: Опадрай II желтый 85F32733 (спирт поливиниловый – 35,0 – 49,00 %, тальк – 9,80 – 25,00%, макрогол 3350 – 7,35 – 35,20 %, титана диоксид и железа оксид желтый – 15,15 – 30,00 %) 5 мг.

Описание: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета. На поперечном разрезе ядро белого цвета.

 

Способ применения и дозы

 

Внутрь, независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза препарата Эстролет® составляет 2,5 мг (1 таблетка) один раз в сутки, ежедневно, длительно.

В качестве продленной адъювантной терапии лечение должно продолжаться в течение 5 лет (не дольше 5 лет).

При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата Эстролет® следует прекратить. 

У пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата Эстролет® не требуется.

Пациентки с нарушением функции печени и/или почек: 

При печеночной или почечной (клиренс креатинина≥10 мл/мин) недостаточности коррекции дозы препарата не требуется. Тем не менее, при тяжелой печеночной недостаточности (степень тяжести «С» по шкале Чайлд-Пью) пациентки должны находиться под постоянным наблюдением.

 

Побочные действия

 

Побочные реакции, как правило, слабо или умеренно выражены и, в основном, связаны с подавлением синтеза эстрогенов.

Частота развития побочных реакций классифицирована согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения: очень часто – более 10%; часто - более 1 и менее 10%; нечасто - более 0,1 и менее 1%; редко - более 0,01 и менее 0,1%; очень редко - менее 0,01%, включая отдельные сообщения.

Нарушения со стороны системы пищеварения: часто - тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея; нечасто - боли в животе, стоматит, сухость во рту, повышение активности «печеночных» ферментов (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ)); очень редко - гепатит.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, депрессия; нечасто - тревога, нервозность, раздражительность, сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия, парестезия, гипестезия, нарушения вкусового восприятия, эпизоды нарушения мозгового кровообращения, синдром запястного канала.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто – лейкопения.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ощущение сердцебиения, тахикардия, повышение артериального давления (АД), ишемическая болезнь сердца (стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность), тромбофлебит поверхностных и глубоких вен, тромбоэмболия; редко - эмболия легочной артерии, тромбоз артерий, инсульт.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - одышка, кашель.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция, повышенная потливость, кожная сыпь (включая эритематозную, макулопапулезную, везикулярную сыпь, псориазоподобные высыпания); нечасто - кожный зуд, сухость кожи, крапивница; очень редко - ангионевротический отек, анафилактические реакции, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), синдром Стивенса-Джонсона (мультиформная эритема).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто – артралгия; часто - боли в костях, миалгия, остеопороз, переломы костей; нечасто – артрит; частота не известна – синдром щелкающего пальца.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - катаракта, раздражение глаз, «затуманивание» зрения.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - учащенное мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - вагинальные кровотечения, выделения из влагалища, сухость влагалища, боль в молочных железах.

Прочие: очень часто - приступообразные ощущения жара («приливы»), часто - повышенная утомляемость, астения, недомогание, периферические отеки, увеличение массы тела, гиперхолистеринемия, повышение аппетита, анорексия; нечасто - снижение массы тела, жажда, гипертермия (пирексия), сухость слизистых оболочек, генерализованные отеки, боли в опухолевых очагах.

 

Лекарственное взаимодействие

 

При одновременном применении летрозола с циметидином и варфарином клинически значимых взаимодействий не наблюдается.

Клинического опыта по применению летрозола в комбинации с другими противоопухолевыми средствами в настоящее время не имеется.

Согласно результатам исследований in vitro, летрозол подавляет активность изоферментов цитохрома Р450 - CYP2A6 и CYP2C19 (последнего - умеренно). При решении вопроса о значении этих данных для клиники необходимо учитывать, что изофермент CYP2A6 не играет существенной роли в метаболизме лекарственных препаратов. В экспериментах in vitro было показано, что летрозол в концентрациях, в 100 раз превышающих равновесные значения в плазме, не обладает способностью существенно подавлять метаболизм диазепама (субстрата для CYP2C19). Таким образом, клинически значимые взаимодействия с изоферментом CYP2C19 маловероятны. Следует соблюдать осторожность при совместном применении летрозола и препаратов, метаболизирующихся преимущественно при участии вышеназванных изоферментов и имеющих узкий терапевтический индекс.

 

Передозировка

 

Имеются отдельные сообщения о случаях передозировки летрозола. Какие-либо специфические методы лечения передозировки неизвестны. Показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Летрозол выводится из плазмы посредством гемодиализа.

 

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту врача